络合铂类抗肿瘤药物的非病毒基因载体及制备方法

　　　　　　　　　　络合铂类抗肿瘤药物的非病毒基因载体及制备方法

　　一种络合铂类抗肿瘤药物的非病毒基因药物载体，是Pt-PEI-PEG或PEG-PEI-Pt复合物载体，以聚乙烯亚胺为骨架，连接聚乙二醇，络合铂类抗肿瘤药物构成；所述复合物的各组分所占摩尔百分比分别为：Pt：48.8～83.2％，PEI：16.5～49.8％，PEG：0.17～2.44％。制备方法是由铂类化合物与PEI进行配位，再与PEG发生反应，生成Pt-PEI-PEG复合物载体；或由铂类化合物与PEG-PEI复合物配位反应，生成PEG-PEI-Pt复合物载体。具有抗肿瘤药物的功效，稳定性高、水溶性好、体内循环周期长以及毒性降低优点。

肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，攻克肿瘤一直是世界瞩目的研究热点。1995 年世界卫生组织对世界上近100种抗肿瘤药物进行了评价，顺铂抗肿瘤药物的疗效、市场等 综合评价位居第2位。据统计，在我国抗肿瘤化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配 伍的抗肿瘤药物方案占所有化疗方案的70%-80%。由此可见，铂类抗肿瘤药物的疗效已经 为大家所公认，目前，已经有了三代的临床用药，其中第一代：顺铂；第二代：卡铀；第三 代：奥沙利铂、奈达铂。还有很多正在研制阶段的铂类抗肿瘤新药，如环铂、乐铂、硫铂等。

基因药物治疗是近二十年来兴起的新型治疗方法，其基本策略是将外源基因通过各类载 体导入目的细胞并得到有效表达，从而达到治疗疾病的目的。在基因药物释放体系中，载体 的研究始终是研究的热点。目前普遍应用的病毒载体介导系统，虽然其有很高的基因转染效 率，但高的细胞毒性、较低的靶向性、DNA携带能力的限制性、生产包装及高价格等问题 限制了病毒载体的应用范围，尤其是1999年，美国基因治疗临床实验因使用腺病毒载体导 致"Jesse Gelsinger"死亡事件，使研究者在病毒类载体的临床使用上更为谨慎。相反，非 病毒性转基因载体具有免疫反应低，安全性能高，易于人工合成等特点，在基因药物的研究 中日益受到重视。随着人类基因组框架图的解析成功，更多的基因药物从实验室研究所阶段 进入临床实用阶段。

非病毒型基因载体存在着毒性、生物相容性、降解性等问题，目前有一种合成的材料聚 乙烯亚胺，实验发现分子量22000—25000的聚乙烯亚胺转染效率非常高，但是存在毒性和 降解性的问题，小分子量（600， 1200， 2000)的聚乙烯亚胺毒性小，易于在生物体内代谢， 但是几乎没有转染效率。

用聚乙二醇修饰聚乙烯亚胺（聚乙烯亚胺的PEG化）具有延长药物在体内的循环时间， 降低药物免疫原性、毒性，增加其水溶性及稳定性等优良特性。Kim课题组报导了用聚乙二醇修饰聚 乙烯亚胺提高了聚乙烯亚胺的转染效率，降低了聚乙烯亚胺的毒性。Petersen H等报导了用聚乙二醇修饰聚乙烯亚胺可以提高其作为非 病毒基因药物载体的基因表达效率。